BTK抑制剂安全性比拼，FDA认可花落谁家？
2023/1/31 11:21:06
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2023年1月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准泽布替尼用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。随着FDA的最新认可，已获批的BTK抑制剂领域中安全性引领者已然而生。
FDA严把安全关，BTK抑制剂谁能突围？
作为国际医疗审核领域的最权威机构和全球药品监管机构的风向标，FDA拥有一套成熟且透明的新药审评制度和标准，以确保上市药品的安全性、有效性和质量可控性。FDA于2021年9月发布的《新药和生物制品的获益-风险评估供企业用的指导原则》（草案）中明确指出，安全性是创新药的获益-风险平衡评估中的重要考量因素。可见，只有真正兼具疗效和安全性的创新药物才能脱颖而出获得FDA的青睐。
FDA审批的出发点是在安全有效的情况下解决临床未满足需求。南京医科大学第一附属医院徐卫教授曾在接受采访时表示，面对CLL这类长病程的癌种，患者需要长期接受治疗。鉴于CLL患者长期获益对于药物的临床价值评估至关重要，BTK抑制剂的安全性问题始终是FDA审评时的关注重点。
泽布替尼之所以能够获得FDA批准，是由于其与其它获批BTK抑制剂相比的差异化药代动力学特征。江苏省人民医院浦口慢淋中心李建勇教授指出，从多个头对头试验可以看出，泽布替尼靶点更加精准，具有疗效更佳和毒副反应更轻的优势，从而进一步助益疗效，对患者有重要的意义。
而在2022年12月23日，FDA对同为新一代BTK抑制剂的奥布替尼用于治疗多发性硬化症（MS）的Ⅱ期临床研究实施部分临床搁置。FDA之所以采取以上措施，是基于在使用奥布替尼进行的研究中，观察到药物导致肝损伤的病例。据有关专家分析，此次FDA对于奥布替尼MS适应症副作用的谨慎处理，这或在相当程度上增加其在美国最终获批的风险，给该药物的前景蒙上了一层阴影。
FDA看中什么：强大循证医学证据所展现的突破性临床价值
此次泽布替尼在美获批是基于两项全球3期临床试验，在SEQUOIA试验（NCT03336333）中，泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗在初治CLL/SLL患者中呈现出显著的PFS优势。另一项全球3期临床试验ALPINE研究（NCT03734016）结果显示，泽布替尼在对CLL/SLL患者最重要的长期疗效指标无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）方面对比伊布替尼均展现了优效性，且心脏相关不良事件发生率更低。
这两项试验证明了泽布替尼在初治及复发/难治性CLL/SLL成人患者中均呈现出卓越的疗效及良好的安全性特征。基于全球3期临床试验ALPINE研究，泽布替尼成为首款在PFS和ORR均显著优于伊布替尼的BTK抑制剂。
凭借高质量的循证医学数据，泽布替尼重磅研究成果获得了一系列国际顶级学术期刊的认可，包括《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《临床肿瘤学杂志》（JCO）和《柳叶刀•肿瘤学》杂志（The Lancet Oncology），彰显了国际学术界其对研究设计、数据质量和突破性临床价值的充分肯定。中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任、ALPINE试验的中国主要研究者邱录贵教授表示：“泽布替尼是CLL治疗领域唯一被证实疗效和安全性均优于伊布替尼的BTK抑制剂，通过严谨、高质量的国际大型3期头对头临床研究，证明了其作为‘同类最优’的创新药物，可以为患者带来更稳定、更安全、更长期的治疗获益。”
BTK抑制剂领域疗效与安全性较量终见分晓
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）作为成人白血病最常见的类型之一，约占美国白血病新发病例的四分之一。CLL好发于老年群体，这类患者常合并心脑血管疾病和糖尿病等基础疾病，极大影响了治疗的耐受性以及方案选择。
此前FDA已批准两种口服BTK抑制剂用于临床CLL/SLL治疗：伊布替尼和阿可替尼。2022年以来，欧洲药品管理局（EMA）和FDA先后发布警示，提示应用第一代BTK抑制剂伊布替尼的心血管风险，包括心源性猝死的风险；而阿可替尼与伊布替尼的头对头试验结果显示，阿可替尼未能证实其治疗CLL/SLL的PFS优效于伊布替尼。
考虑到一代BTK抑制剂的心血管风险以及泽布替尼的疗效和安全性优势，在2023 V1版的美国国立综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL诊疗指南将泽布替尼列为CLL/SLL的最高级别推荐（Preferred Regimens），伊布替尼降级为其他推荐（Other Recommended Regimens）。随着此次在美获批，泽布替尼有潜力成为临床医生治疗CLL/SLL的优先选择。
笔者观点：
作为全球药物研发及监管准入的权威风向标，FDA基于安全性考量对目前可用于临床治疗的几款BTK抑制剂采取了不同应对方案。FDA对BTK抑制剂这一类治疗药物的谨慎考量，体现了其为患者带来疗效与安全性更佳治疗选择的审评准则，也揭晓了BTK抑制剂领域疗效与安全性之争的结果。
